故事的主人公是太原一个姓王的书生，作品中就叫他王生。有一天，王生半夜起来赶路，在朦胧的月色中，发现有一个女子，抱着一堆被褥之类的，正在吃力地向前奔跑。王生是个好色的人，于是赶紧走上前去看个究竟，原来是一个十六七岁的女孩子，长得非常漂亮。王生一看就非常喜欢，说深更半夜的，你怎么一个人在外面跑呢？看起来好辛苦啊。那女孩子说你一个过路人，又帮不上什么忙，问东问西地做什么。王生说那可不一定啊，也许你说出来，我就能帮上你的忙呢。如果真能帮到你，我一定竭尽所能，不遗余力。
听到王生的话，女孩子这才带着伤心的神情回答说，我家贫穷，父母贪图钱财，把我卖到大户人家做妾。那家的大老婆非常凶狠，对我朝打暮骂，实在受不了了，于是我就逃了出来。王生说那么你准备逃到哪里呢？回答说我也不知道，走到哪里算哪里，总比死在大老婆手里强吧。王生说既然如此，我家离这里很近，不如就到我家去吧。女孩子听了很高兴，于是就答应了。接下来，王生就替女孩子拿着被褥，向自己家里走去。
回到家，王生把女孩子安顿在自己的书斋中。王生的书斋在一个单独的院落，非常幽静，女孩子很满意，再三叮嘱王生不要告诉别人，而后王生就和女孩子在这里住了下来。
住了些日子，王生微微把消息透露给了妻子。妻子担心收留大户人家的逃妾会引来麻烦，劝王生不要收留她。王氏觉得妻子是出于嫉妒，遂一笑置之。
又过了些日子，王生出门买东西，集市上遇到一个道士，那道士一看到王生，立刻大吃一惊，说你最近遇到什么妖怪没有。王生说没有啊。道士说你不要嘴硬了，你浑身妖气，怎么还说没有。王生还是坚持说没有。道士摇头叹息，说世间人糊涂啊！已经死到临头还不知道悔悟。说完就走了。
王生虽然竭力分辨说自己没有遇到妖怪，但让那个道士一吓唬，心里也还是有些害怕，就有些怀疑遇到的那个女子是不是有问题。但转念一想，明明是很漂亮的女子，怎么可能是妖怪呢？不过是道士借吓唬人骗取钱财的伎俩罢了，所以悬着的心又有三分放下。带着恐惧与怀疑的忐忑心情进到院子里，发现书斋的房门紧闭。要在平时，王生一定会举手敲门，但有了道士的话，就留了一个心眼，走到书斋的窗户底下，想要一探究竟。
接下来的就是《画皮》中最惊悚的一幕了。他看到的不再是往日那个绝色的少女，而是一个面目狰狞的恶鬼，满嘴锯齿一样的锋利牙齿，浑身的皮肤是极其吓人的绿色。那恶鬼正把一张人皮铺在床上，手拿一支彩笔在人皮上描画。画好以后把彩笔一扔，拿起人皮就像抖衣服那样抖了几下，然后披在身上，而随着这一披，刚才的恶鬼已经不见，出现在王生面前的，就是那个与自己已经朝夕相处了多日的美丽女子。
目睹这一幕的发生，王生的魂儿都快吓出来了。怕恶鬼发现自己，于是蹲下身子，四肢着地，手脚并用地从院子里爬到外面，而后跑到集市上，疯了一样地满街寻找刚才的道士。